Zapobieganie utracie słuchu w wyniku chemioterapii: nowy przegląd przeglądów opcji leków lokalnych poza tiosiarczanem sodu

Międzynarodowy zespół dokonał przeglądu 78 badań przedklinicznych i klinicznych i doszedł do wniosku, że żaden lokalnie stosowany lek otoprotekcyjny nie stanowi obecnie niezawodnego zamiennika ogólnoustrojowego standardu zatwierdzonego przez FDA u dzieci leczonych cisplatyną.

Cisplatyna to jeden z najskuteczniejszych leków chemioterapeutycznych we współczesnej onkologii, stosowany w leczeniu guzów litych zarówno u dzieci, jak i dorosłych. Ma również dobrze znany i niepożądany efekt uboczny: uszkadza ucho wewnętrzne i często powoduje trwałą, postępującą utratę słuchu. Uszkodzenia zaczynają się w wysokich częstotliwościach, w zakresie obejmującym spółgłoski takie jak „s”, „f” i „th”, i mogą zakłócać naukę w klasie, rozumienie mowy i jakość życia długo po zakończeniu leczenia.

Tiosiarczan sodu, często w skrócie STS, został niedawno zatwierdzony przez FDA jako ogólnoustrojowy lek ochronny dla dzieci otrzymujących cisplatynę. Podawanie STS przez krwioobieg działa, ale rodzi obawy praktyczne i biologiczne, w tym kwestie czasu, dawkowania u młodszych pacjentów oraz tego, czy może osłabić przeciwnowotworowe działanie cisplatyny w niektórych typach nowotworów. Dlatego naukowcy badali alternatywy stosowane miejscowo, czyli leki podawane bezpośrednio do ucha środkowego lub wewnętrznego, które mogłyby chronić ślimak bez przedostawania się przez resztę ciała.

Tło: Dlaczego naukowcy się temu przyjrzeli

Cisplatyna uszkadza ucho wewnętrzne, atakując czuciowe komórki słuchowe w ślimaku – narządzie w kształcie ślimaka, który przekształca wibracje dźwiękowe w sygnały nerwowe. Komórki rzęsate nie regenerują się u ludzi, więc utrata jest trwała. Naukowcy nazywają ten efekt uboczny ototoksycznością, a w przypadku cisplatyny jest on zależny od dawki, kumulacyjny i szczególnie powszechny u dzieci.

Ogólnoustrojowo podawany tiosiarczan sodu zmienił krajobraz, ponieważ jest pierwszym środkiem z wyraźną aprobatą organów regulacyjnych, pozwalającym na zmniejszenie ototoksyczności cisplatyny u dzieci i młodzieży. Mimo to autorzy zauważają wyzwania związane z wdrażaniem ogólnoustrojowego STS w świecie rzeczywistym, a baza dowodów dotyczących dostarczania STS lokalnie do ucha, a nie przez całe ciało, jest ograniczona. Ta luka motywuje do poszukiwania lokalnych opcji otoprotekcyjnych, które można zastosować blisko miejsca urazu, najlepiej przy mniejszych skutkach ogólnoustrojowych.

Miejscowe podanie do ucha zazwyczaj oznacza wstrzyknięcie dobębenkowe (mały wstrzyknięcie przez błonę bębenkową do ucha środkowego) lub nośnik o przedłużonym uwalnianiu umieszczony w uchu środkowym, tak aby lek przedostał się przez okrągłe okienko do ślimaka. Zaletą jest wysokie stężenie miejscowe przy niskim narażeniu ogólnoustrojowym. Wyzwaniem jest spójne dawkowanie, przewidywalne wchłanianie i unikanie zakłócania samego leczenia raka.

Jak przeprowadzono badanie

Autorzy przeprowadzili przegląd systematyczny, co oznacza, że przeszukali opublikowaną literaturę przy użyciu określonego protokołu i kryteriów włączenia, a następnie podsumowali wszystko, co spełniało te kryteria. Skoncentrowali się na środkach otoprotekcyjnych innych niż STS, które były podawane lokalnie, a nie ogólnoustrojowo.

W sumie zidentyfikowali 78 badań: 70 przedklinicznych (na zwierzętach lub komórkach) i 8 klinicznych (na ludziach). Pogrupowali kandydujące związki według ich biologii, obejmującej leki przeciwzapalne, dezaktywatory chemiczne przechwytujące reaktywne produkty uboczne cisplatyny, blokery kanałów wapniowych, czynniki biologiczne, takie jak czynniki wzrostu, oraz różne kategorie wszystkich innych substancji. Przyjrzeli się także pojazdowi dostawczemu i drodze podania.

Co ważne, w przeglądzie próbowano przełożyć ustalenia na przyszłe zastosowania u dzieci, ponieważ w onkologii dziecięcej ototoksyczność cisplatyny powoduje największe upośledzenie i jest najczęściej badana.

Co odkryli naukowcy

W 70 badaniach przedklinicznych przetestowano 45 różnych związków jako miejscowe środki otoprotekcyjne. Większość z nich nigdy nie wyszła poza modele zwierzęce lub komórkowe. Do badań na ludziach trafiły dwa związki: deksametazon, kortykosteroid powszechnie stosowany w leczeniu stanów zapalnych, oraz N-acetylocysteina, przeciwutleniacz znany z leczenia przedawkowania acetaminofenu.

Deksametazon badano w trzech randomizowanych badaniach klinicznych i trzech nierandomizowanych badaniach klinicznych. Z przeglądu wynika, że ​​w dwóch badaniach lek przyniósł statystycznie istotną korzyść, lecz wielkość efektu nie była na tyle duża, aby można ją było uznać za znaczącą klinicznie. Innymi słowy, liczby uległy zmianie, ale nie do poziomu, na którym lekarz mógłby polegać w kwestii ochrony słuchu dziecka.

N-acetylocysteina miała jeszcze słabsze dowody. Preparat badano w dwóch badaniach klinicznych oraz jednym randomizowanym badaniu kontrolowanym, a w przeglądzie wykazano, że był on minimalnie skuteczny w randomizowanym badaniu oraz w jednym z pozostałych badań. Żaden z ocenianych lokalnych agentów nie przyniósł wyników uzasadniających zastąpienie ogólnoustrojowego MTM jako standardu leczenia.

Autorzy podkreślili także, jak wiele wciąż nie wiemy na temat farmakologii leków dostarczanych lokalnie do ślimaka: właściwa dawka, najlepszy nośnik i właściwy moment wlewu cisplatyny pozostają otwartymi pytaniami w przypadku niemal każdego badanego związku.

Co to oznacza dla osób z ubytkiem słuchu

W przypadku dzieci otrzymujących obecnie cisplatynę przegląd ten potwierdza, że ogólnoustrojowy tiosiarczan sodu, jeśli jest odpowiedni dla leczonego nowotworu, jest jedynym środkiem otoprotekcyjnym, którego dowody są wystarczająco mocne, aby można go było obecnie stosować w rutynowej opiece zdrowotnej. Leki lokalne podawane bezpośrednio do ucha pozostają w fazie eksperymentalnej.

W przypadku dorosłych, którzy otrzymywali w przeszłości cisplatynę, często w ramach leczenia raka jąder, jajnika, płuc, pęcherza moczowego lub głowy i szyi, praktyczne implikacje są inne. Wiele osób, które przeżyły, żyje z trwałym ubytkiem słuchu w zakresie wysokich częstotliwości, który rozpoczął się podczas chemioterapii i mógł się pogorszyć z wiekiem. Ten rodzaj ubytku słuchu często pozostaje niedodiagnozowany, ponieważ wpływa nie tyle na głośność, co na klarowność, szczególnie w przypadku spółgłosek i w hałasie.

Audiogram wyjściowy, a następnie okresowe monitorowanie to dla osób, które przebyły leczenie cisplatyną, najprostszy sposób na śledzenie stanu słuchu w czasie. Jeżeli utrata zakłóca rozmowę, pracę lub życie rodzinne, najskuteczniejszą interwencją jest odpowiednio dopasowany aparat słuchowy.

Kiedy profilaktyka nie jest skuteczna: nowoczesne aparaty słuchowe stosowane w leczeniu utraty wysokich częstotliwości w związku z leczeniem

Utrata słuchu związana z cisplatyną u dorosłych, którzy przeżyli, jest zwykle nachylonym wzorcem czuciowo-nerwowym o wysokiej częstotliwości, któremu czasami towarzyszy szum w uszach. Wyzwanie związane ze wzmocnieniem polega na przywróceniu przejrzystości wysokich częstotliwości (tak, aby spółgłoski znów były słyszalne) bez powodowania wrażenia dudnienia mowy o niskiej częstotliwości i hałasu otoczenia. Nowoczesne aparaty słuchowe ze słuchawką wkanałową radzą sobie z tym dobrze, zwłaszcza w połączeniu z wielokanałową redukcją szumów i transmisją strumieniową Bluetooth do rozmów telefonicznych i telewizji.

Panda Quantum to przykład opcji OTC zbudowanej wokół przypadku użycia dla dorosłych. Jest to 16-kanałowe urządzenie z odbiornikiem w kanale z aktywną redukcją szumów, łączną żywotnością baterii do 80 godzin w przypadku etui ładującego oraz technologią Bluetooth do rozmów, oglądania telewizji i słuchania muzyki. Po dostawie sparujesz Panda Quantum z aplikacją Panda, przeprowadzisz douszny test słuchu za pomocą samego urządzenia, a aplikacja automatycznie zaprogramuje wzmocnienie i charakterystykę częstotliwościową aparatów słuchowych, aby dopasować je do audiogramu, podobnie jak audiolog robi to podczas przymiarki klinicznej. Urządzenie objęte jest 5-letnią gwarancją i 45-dniowym okresem zwrotu. Więcej o Panda Quantum.

Praktyczne zastrzeżenie: aparaty słuchowe OTC w Stanach Zjednoczonych są zatwierdzone dla dorosłych z postrzeganym ubytkiem słuchu od łagodnego do umiarkowanego. Osoby, które przeżyły cisplatynę i doznały poważnego lub głębokiego ubytku słuchu lub niedawno wystąpiły nagłe zmiany słuchu, w dalszym ciągu największe korzyści odnoszą z oceny klinicznej i dopasowania przeprowadzonego przez licencjonowanego audiologa.

Ograniczenia tego badania

Przegląd systematyczny jest tak mocny, jak badania, które zawiera. Autorzy zauważają, że większość uwzględnionych dowodów ma charakter przedkliniczny, a badania na ludziach różniły się pod względem projektu, dawki, sposobu podawania i pomiaru wyniku. Ta heterogeniczność utrudnia porównanie wielkości efektu dla różnych związków, a ekstrapolacja u dzieci jest jeszcze trudniejsza, ponieważ niektóre dane dotyczące ludzi pochodzą z populacji dorosłych.

W przeglądzie podkreślono również niepewność co do farmakokinetyki w ślimaku: ile leku faktycznie dociera do komórek rzęsatych po wstrzyknięciu do ucha środkowego, jak długo tam pozostaje i jak ta ekspozycja ma się do tego, co jest potrzebne do ochrony. Dopóki na te pytania nie znajdzie się odpowiedź w oparciu o spójną metodologię kliniczną, porównania pomiędzy lokalnymi lekami będą niepewne.

Gdzie to nas opuszcza

Ogólnoustrojowo podawany tiosiarczan sodu jest obecnie najlepiej wspieraną opcją farmakologiczną w zapobieganiu ubytkowi słuchu wywołanemu cisplatyną u dzieci, a dostępne lokalnie leki alternatywne nie są w stanie go zastąpić. W przypadku osób, które już cierpią na ubytek słuchu związany z leczeniem, następnym krokiem nie jest podanie kolejnego leku zapobiegawczego, ale uważna kontrola audiologiczna i, w stosownych przypadkach, dobrze dopasowane wzmocnienie, które przywraca klarowność wysokich częstotliwości, w których występuje większość uszkodzeń.

Masroor A, Streefkerk N, Van Grotel M, Geller JI, Ansari M, Bouffet E, Bleyer A, Fresneau B, Sullivan M, Knight K, Kogner P, Maibach R, O'Neill AF, Papadakis V, Rajput KM, Brock PR, Veal GJ, Hoetink AE, Huitema ADR, van den Heuvel-Eibrink MM. Lokalne zastosowanie związków otoprotekcyjnych innych niż tiosiarczan sodu w celu zapobiegania utracie słuchu wywołanej cisplatyną: przegląd systematyczny. Dostawa leków. 2026;33(1):2665892. Źródło: PubMed. https://doi.org/10.1080/10717544.2026.2665892

Zapobieganie utracie słuchu w wyniku chemioterapii: nowy przegląd przeglądów opcji leków lokalnych poza tiosiarczanem sodu

Międzynarodowy zespół dokonał przeglądu 78 badań przedklinicznych i klinicznych i doszedł do wniosku, że żaden lokalnie stosowany lek otoprotekcyjny nie stanowi obecnie niezawodnego zamiennika ogólnoustrojowego standardu zatwierdzonego przez FDA u dzieci leczonych cisplatyną.

Cisplatyna to jeden z najskuteczniejszych leków chemioterapeutycznych we współczesnej onkologii, stosowany w leczeniu guzów litych zarówno u dzieci, jak i dorosłych. Ma również dobrze znany i niepożądany efekt uboczny: uszkadza ucho wewnętrzne i często powoduje trwałą, postępującą utratę słuchu. Uszkodzenia zaczynają się w wysokich częstotliwościach, w zakresie obejmującym spółgłoski takie jak „s”, „f” i „th”, i mogą zakłócać naukę w klasie, rozumienie mowy i jakość życia długo po zakończeniu leczenia.

Tiosiarczan sodu, często w skrócie STS, został niedawno zatwierdzony przez FDA jako ogólnoustrojowy lek ochronny dla dzieci otrzymujących cisplatynę. Podawanie STS przez krwioobieg działa, ale rodzi obawy praktyczne i biologiczne, w tym kwestie czasu, dawkowania u młodszych pacjentów oraz tego, czy może osłabić przeciwnowotworowe działanie cisplatyny w niektórych typach nowotworów. Dlatego naukowcy badali alternatywy stosowane miejscowo, czyli leki podawane bezpośrednio do ucha środkowego lub wewnętrznego, które mogłyby chronić ślimak bez przedostawania się przez resztę ciała.

Tło: Dlaczego naukowcy się temu przyjrzeli

Cisplatyna uszkadza ucho wewnętrzne, atakując czuciowe komórki słuchowe w ślimaku – narządzie w kształcie ślimaka, który przekształca wibracje dźwiękowe w sygnały nerwowe. Komórki rzęsate nie regenerują się u ludzi, więc utrata jest trwała. Naukowcy nazywają ten efekt uboczny ototoksycznością, a w przypadku cisplatyny jest on zależny od dawki, kumulacyjny i szczególnie powszechny u dzieci.

Ogólnoustrojowo podawany tiosiarczan sodu zmienił krajobraz, ponieważ jest pierwszym środkiem z wyraźną aprobatą organów regulacyjnych, pozwalającym na zmniejszenie ototoksyczności cisplatyny u dzieci i młodzieży. Mimo to autorzy zauważają wyzwania związane z wdrażaniem ogólnoustrojowego STS w świecie rzeczywistym, a baza dowodów dotyczących dostarczania STS lokalnie do ucha, a nie przez całe ciało, jest ograniczona. Ta luka motywuje do poszukiwania lokalnych opcji otoprotekcyjnych, które można zastosować blisko miejsca urazu, najlepiej przy mniejszych skutkach ogólnoustrojowych.

Miejscowe podanie do ucha zazwyczaj oznacza wstrzyknięcie dobębenkowe (mały wstrzyknięcie przez błonę bębenkową do ucha środkowego) lub nośnik o przedłużonym uwalnianiu umieszczony w uchu środkowym, tak aby lek przedostał się przez okrągłe okienko do ślimaka. Zaletą jest wysokie stężenie miejscowe przy niskim narażeniu ogólnoustrojowym. Wyzwaniem jest spójne dawkowanie, przewidywalne wchłanianie i unikanie zakłócania samego leczenia raka.

Jak przeprowadzono badanie

Autorzy przeprowadzili przegląd systematyczny, co oznacza, że przeszukali opublikowaną literaturę przy użyciu określonego protokołu i kryteriów włączenia, a następnie podsumowali wszystko, co spełniało te kryteria. Skoncentrowali się na środkach otoprotekcyjnych innych niż STS, które były podawane lokalnie, a nie ogólnoustrojowo.

W sumie zidentyfikowali 78 badań: 70 przedklinicznych (na zwierzętach lub komórkach) i 8 klinicznych (na ludziach). Pogrupowali kandydujące związki według ich biologii, obejmującej leki przeciwzapalne, dezaktywatory chemiczne przechwytujące reaktywne produkty uboczne cisplatyny, blokery kanałów wapniowych, czynniki biologiczne, takie jak czynniki wzrostu, oraz różne kategorie wszystkich innych substancji. Przyjrzeli się także pojazdowi dostawczemu i drodze podania.

Co ważne, w przeglądzie próbowano przełożyć ustalenia na przyszłe zastosowania u dzieci, ponieważ w onkologii dziecięcej ototoksyczność cisplatyny powoduje największe upośledzenie i jest najczęściej badana.

Co odkryli naukowcy

W 70 badaniach przedklinicznych przetestowano 45 różnych związków jako miejscowe środki otoprotekcyjne. Większość z nich nigdy nie wyszła poza modele zwierzęce lub komórkowe. Do badań na ludziach trafiły dwa związki: deksametazon, kortykosteroid powszechnie stosowany w leczeniu stanów zapalnych, oraz N-acetylocysteina, przeciwutleniacz znany z leczenia przedawkowania acetaminofenu.

Deksametazon badano w trzech randomizowanych badaniach klinicznych i trzech nierandomizowanych badaniach klinicznych. Z przeglądu wynika, że ​​w dwóch badaniach lek przyniósł statystycznie istotną korzyść, lecz wielkość efektu nie była na tyle duża, aby można ją było uznać za znaczącą klinicznie. Innymi słowy, liczby uległy zmianie, ale nie do poziomu, na którym lekarz mógłby polegać w kwestii ochrony słuchu dziecka.

N-acetylocysteina miała jeszcze słabsze dowody. Preparat badano w dwóch badaniach klinicznych oraz jednym randomizowanym badaniu kontrolowanym, a w przeglądzie wykazano, że był on minimalnie skuteczny w randomizowanym badaniu oraz w jednym z pozostałych badań. Żaden z ocenianych lokalnych agentów nie przyniósł wyników uzasadniających zastąpienie ogólnoustrojowego MTM jako standardu leczenia.

Autorzy podkreślili także, jak wiele wciąż nie wiemy na temat farmakologii leków dostarczanych lokalnie do ślimaka: właściwa dawka, najlepszy nośnik i właściwy moment wlewu cisplatyny pozostają otwartymi pytaniami w przypadku niemal każdego badanego związku.

Co to oznacza dla osób z ubytkiem słuchu

W przypadku dzieci otrzymujących obecnie cisplatynę przegląd ten potwierdza, że ogólnoustrojowy tiosiarczan sodu, jeśli jest odpowiedni dla leczonego nowotworu, jest jedynym środkiem otoprotekcyjnym, którego dowody są wystarczająco mocne, aby można go było obecnie stosować w rutynowej opiece zdrowotnej. Leki lokalne podawane bezpośrednio do ucha pozostają w fazie eksperymentalnej.

W przypadku dorosłych, którzy otrzymywali w przeszłości cisplatynę, często w ramach leczenia raka jąder, jajnika, płuc, pęcherza moczowego lub głowy i szyi, praktyczne implikacje są inne. Wiele osób, które przeżyły, żyje z trwałym ubytkiem słuchu w zakresie wysokich częstotliwości, który rozpoczął się podczas chemioterapii i mógł się pogorszyć z wiekiem. Ten rodzaj ubytku słuchu często pozostaje niedodiagnozowany, ponieważ wpływa nie tyle na głośność, co na klarowność, szczególnie w przypadku spółgłosek i w hałasie.

Audiogram wyjściowy, a następnie okresowe monitorowanie to dla osób, które przebyły leczenie cisplatyną, najprostszy sposób na śledzenie stanu słuchu w czasie. Jeżeli utrata zakłóca rozmowę, pracę lub życie rodzinne, najskuteczniejszą interwencją jest odpowiednio dopasowany aparat słuchowy.

Kiedy profilaktyka nie jest skuteczna: nowoczesne aparaty słuchowe stosowane w leczeniu utraty wysokich częstotliwości w związku z leczeniem

Utrata słuchu związana z cisplatyną u dorosłych, którzy przeżyli, jest zwykle nachylonym wzorcem czuciowo-nerwowym o wysokiej częstotliwości, któremu czasami towarzyszy szum w uszach. Wyzwanie związane ze wzmocnieniem polega na przywróceniu przejrzystości wysokich częstotliwości (tak, aby spółgłoski znów były słyszalne) bez powodowania wrażenia dudnienia mowy o niskiej częstotliwości i hałasu otoczenia. Nowoczesne aparaty słuchowe ze słuchawką wkanałową radzą sobie z tym dobrze, zwłaszcza w połączeniu z wielokanałową redukcją szumów i transmisją strumieniową Bluetooth do rozmów telefonicznych i telewizji.

Panda Quantum to przykład opcji OTC zbudowanej wokół przypadku użycia dla dorosłych. Jest to 16-kanałowe urządzenie z odbiornikiem w kanale z aktywną redukcją szumów, łączną żywotnością baterii do 80 godzin w przypadku etui ładującego oraz technologią Bluetooth do rozmów, oglądania telewizji i słuchania muzyki. Po dostawie sparujesz Panda Quantum z aplikacją Panda, przeprowadzisz douszny test słuchu za pomocą samego urządzenia, a aplikacja automatycznie zaprogramuje wzmocnienie i charakterystykę częstotliwościową aparatów słuchowych, aby dopasować je do audiogramu, podobnie jak audiolog robi to podczas przymiarki klinicznej. Urządzenie objęte jest 5-letnią gwarancją i 45-dniowym okresem zwrotu. Więcej o Panda Quantum.

Praktyczne zastrzeżenie: aparaty słuchowe OTC w Stanach Zjednoczonych są zatwierdzone dla dorosłych z postrzeganym ubytkiem słuchu od łagodnego do umiarkowanego. Osoby, które przeżyły cisplatynę i doznały poważnego lub głębokiego ubytku słuchu lub niedawno wystąpiły nagłe zmiany słuchu, w dalszym ciągu największe korzyści odnoszą z oceny klinicznej i dopasowania przeprowadzonego przez licencjonowanego audiologa.

Ograniczenia tego badania

Przegląd systematyczny jest tak mocny, jak badania, które zawiera. Autorzy zauważają, że większość uwzględnionych dowodów ma charakter przedkliniczny, a badania na ludziach różniły się pod względem projektu, dawki, sposobu podawania i pomiaru wyniku. Ta heterogeniczność utrudnia porównanie wielkości efektu dla różnych związków, a ekstrapolacja u dzieci jest jeszcze trudniejsza, ponieważ niektóre dane dotyczące ludzi pochodzą z populacji dorosłych.

W przeglądzie podkreślono również niepewność co do farmakokinetyki w ślimaku: ile leku faktycznie dociera do komórek rzęsatych po wstrzyknięciu do ucha środkowego, jak długo tam pozostaje i jak ta ekspozycja ma się do tego, co jest potrzebne do ochrony. Dopóki na te pytania nie znajdzie się odpowiedź w oparciu o spójną metodologię kliniczną, porównania pomiędzy lokalnymi lekami będą niepewne.

Gdzie to nas opuszcza

Ogólnoustrojowo podawany tiosiarczan sodu jest obecnie najlepiej wspieraną opcją farmakologiczną w zapobieganiu ubytkowi słuchu wywołanemu cisplatyną u dzieci, a dostępne lokalnie leki alternatywne nie są w stanie go zastąpić. W przypadku osób, które już cierpią na ubytek słuchu związany z leczeniem, następnym krokiem nie jest podanie kolejnego leku zapobiegawczego, ale uważna kontrola audiologiczna i, w stosownych przypadkach, dobrze dopasowane wzmocnienie, które przywraca klarowność wysokich częstotliwości, w których występuje większość uszkodzeń.

Masroor A, Streefkerk N, Van Grotel M, Geller JI, Ansari M, Bouffet E, Bleyer A, Fresneau B, Sullivan M, Knight K, Kogner P, Maibach R, O'Neill AF, Papadakis V, Rajput KM, Brock PR, Veal GJ, Hoetink AE, Huitema ADR, van den Heuvel-Eibrink MM. Lokalne zastosowanie związków otoprotekcyjnych innych niż tiosiarczan sodu w celu zapobiegania utracie słuchu wywołanej cisplatyną: przegląd systematyczny. Dostawa leków. 2026;33(1):2665892. Źródło: PubMed. https://doi.org/10.1080/10717544.2026.2665892

Zapobieganie utracie słuchu w wyniku chemioterapii: nowy przegląd przeglądów opcji leków lokalnych poza tiosiarczanem sodu

Międzynarodowy zespół dokonał przeglądu 78 badań przedklinicznych i klinicznych i doszedł do wniosku, że żaden lokalnie stosowany lek otoprotekcyjny nie stanowi obecnie niezawodnego zamiennika ogólnoustrojowego standardu zatwierdzonego przez FDA u dzieci leczonych cisplatyną.

Cisplatyna to jeden z najskuteczniejszych leków chemioterapeutycznych we współczesnej onkologii, stosowany w leczeniu guzów litych zarówno u dzieci, jak i dorosłych. Ma również dobrze znany i niepożądany efekt uboczny: uszkadza ucho wewnętrzne i często powoduje trwałą, postępującą utratę słuchu. Uszkodzenia zaczynają się w wysokich częstotliwościach, w zakresie obejmującym spółgłoski takie jak „s”, „f” i „th”, i mogą zakłócać naukę w klasie, rozumienie mowy i jakość życia długo po zakończeniu leczenia.

Tiosiarczan sodu, często w skrócie STS, został niedawno zatwierdzony przez FDA jako ogólnoustrojowy lek ochronny dla dzieci otrzymujących cisplatynę. Podawanie STS przez krwioobieg działa, ale rodzi obawy praktyczne i biologiczne, w tym kwestie czasu, dawkowania u młodszych pacjentów oraz tego, czy może osłabić przeciwnowotworowe działanie cisplatyny w niektórych typach nowotworów. Dlatego naukowcy badali alternatywy stosowane miejscowo, czyli leki podawane bezpośrednio do ucha środkowego lub wewnętrznego, które mogłyby chronić ślimak bez przedostawania się przez resztę ciała.

Tło: Dlaczego naukowcy się temu przyjrzeli

Cisplatyna uszkadza ucho wewnętrzne, atakując czuciowe komórki słuchowe w ślimaku – narządzie w kształcie ślimaka, który przekształca wibracje dźwiękowe w sygnały nerwowe. Komórki rzęsate nie regenerują się u ludzi, więc utrata jest trwała. Naukowcy nazywają ten efekt uboczny ototoksycznością, a w przypadku cisplatyny jest on zależny od dawki, kumulacyjny i szczególnie powszechny u dzieci.

Ogólnoustrojowo podawany tiosiarczan sodu zmienił krajobraz, ponieważ jest pierwszym środkiem z wyraźną aprobatą organów regulacyjnych, pozwalającym na zmniejszenie ototoksyczności cisplatyny u dzieci i młodzieży. Mimo to autorzy zauważają wyzwania związane z wdrażaniem ogólnoustrojowego STS w świecie rzeczywistym, a baza dowodów dotyczących dostarczania STS lokalnie do ucha, a nie przez całe ciało, jest ograniczona. Ta luka motywuje do poszukiwania lokalnych opcji otoprotekcyjnych, które można zastosować blisko miejsca urazu, najlepiej przy mniejszych skutkach ogólnoustrojowych.

Miejscowe podanie do ucha zazwyczaj oznacza wstrzyknięcie dobębenkowe (mały wstrzyknięcie przez błonę bębenkową do ucha środkowego) lub nośnik o przedłużonym uwalnianiu umieszczony w uchu środkowym, tak aby lek przedostał się przez okrągłe okienko do ślimaka. Zaletą jest wysokie stężenie miejscowe przy niskim narażeniu ogólnoustrojowym. Wyzwaniem jest spójne dawkowanie, przewidywalne wchłanianie i unikanie zakłócania samego leczenia raka.

Jak przeprowadzono badanie

Autorzy przeprowadzili przegląd systematyczny, co oznacza, że przeszukali opublikowaną literaturę przy użyciu określonego protokołu i kryteriów włączenia, a następnie podsumowali wszystko, co spełniało te kryteria. Skoncentrowali się na środkach otoprotekcyjnych innych niż STS, które były podawane lokalnie, a nie ogólnoustrojowo.

W sumie zidentyfikowali 78 badań: 70 przedklinicznych (na zwierzętach lub komórkach) i 8 klinicznych (na ludziach). Pogrupowali kandydujące związki według ich biologii, obejmującej leki przeciwzapalne, dezaktywatory chemiczne przechwytujące reaktywne produkty uboczne cisplatyny, blokery kanałów wapniowych, czynniki biologiczne, takie jak czynniki wzrostu, oraz różne kategorie wszystkich innych substancji. Przyjrzeli się także pojazdowi dostawczemu i drodze podania.

Co ważne, w przeglądzie próbowano przełożyć ustalenia na przyszłe zastosowania u dzieci, ponieważ w onkologii dziecięcej ototoksyczność cisplatyny powoduje największe upośledzenie i jest najczęściej badana.

Co odkryli naukowcy

W 70 badaniach przedklinicznych przetestowano 45 różnych związków jako miejscowe środki otoprotekcyjne. Większość z nich nigdy nie wyszła poza modele zwierzęce lub komórkowe. Do badań na ludziach trafiły dwa związki: deksametazon, kortykosteroid powszechnie stosowany w leczeniu stanów zapalnych, oraz N-acetylocysteina, przeciwutleniacz znany z leczenia przedawkowania acetaminofenu.

Deksametazon badano w trzech randomizowanych badaniach klinicznych i trzech nierandomizowanych badaniach klinicznych. Z przeglądu wynika, że ​​w dwóch badaniach lek przyniósł statystycznie istotną korzyść, lecz wielkość efektu nie była na tyle duża, aby można ją było uznać za znaczącą klinicznie. Innymi słowy, liczby uległy zmianie, ale nie do poziomu, na którym lekarz mógłby polegać w kwestii ochrony słuchu dziecka.

N-acetylocysteina miała jeszcze słabsze dowody. Preparat badano w dwóch badaniach klinicznych oraz jednym randomizowanym badaniu kontrolowanym, a w przeglądzie wykazano, że był on minimalnie skuteczny w randomizowanym badaniu oraz w jednym z pozostałych badań. Żaden z ocenianych lokalnych agentów nie przyniósł wyników uzasadniających zastąpienie ogólnoustrojowego MTM jako standardu leczenia.

Autorzy podkreślili także, jak wiele wciąż nie wiemy na temat farmakologii leków dostarczanych lokalnie do ślimaka: właściwa dawka, najlepszy nośnik i właściwy moment wlewu cisplatyny pozostają otwartymi pytaniami w przypadku niemal każdego badanego związku.

Co to oznacza dla osób z ubytkiem słuchu

W przypadku dzieci otrzymujących obecnie cisplatynę przegląd ten potwierdza, że ogólnoustrojowy tiosiarczan sodu, jeśli jest odpowiedni dla leczonego nowotworu, jest jedynym środkiem otoprotekcyjnym, którego dowody są wystarczająco mocne, aby można go było obecnie stosować w rutynowej opiece zdrowotnej. Leki lokalne podawane bezpośrednio do ucha pozostają w fazie eksperymentalnej.

W przypadku dorosłych, którzy otrzymywali w przeszłości cisplatynę, często w ramach leczenia raka jąder, jajnika, płuc, pęcherza moczowego lub głowy i szyi, praktyczne implikacje są inne. Wiele osób, które przeżyły, żyje z trwałym ubytkiem słuchu w zakresie wysokich częstotliwości, który rozpoczął się podczas chemioterapii i mógł się pogorszyć z wiekiem. Ten rodzaj ubytku słuchu często pozostaje niedodiagnozowany, ponieważ wpływa nie tyle na głośność, co na klarowność, szczególnie w przypadku spółgłosek i w hałasie.

Audiogram wyjściowy, a następnie okresowe monitorowanie to dla osób, które przebyły leczenie cisplatyną, najprostszy sposób na śledzenie stanu słuchu w czasie. Jeżeli utrata zakłóca rozmowę, pracę lub życie rodzinne, najskuteczniejszą interwencją jest odpowiednio dopasowany aparat słuchowy.

Kiedy profilaktyka nie jest skuteczna: nowoczesne aparaty słuchowe stosowane w leczeniu utraty wysokich częstotliwości w związku z leczeniem

Utrata słuchu związana z cisplatyną u dorosłych, którzy przeżyli, jest zwykle nachylonym wzorcem czuciowo-nerwowym o wysokiej częstotliwości, któremu czasami towarzyszy szum w uszach. Wyzwanie związane ze wzmocnieniem polega na przywróceniu przejrzystości wysokich częstotliwości (tak, aby spółgłoski znów były słyszalne) bez powodowania wrażenia dudnienia mowy o niskiej częstotliwości i hałasu otoczenia. Nowoczesne aparaty słuchowe ze słuchawką wkanałową radzą sobie z tym dobrze, zwłaszcza w połączeniu z wielokanałową redukcją szumów i transmisją strumieniową Bluetooth do rozmów telefonicznych i telewizji.

Panda Quantum to przykład opcji OTC zbudowanej wokół przypadku użycia dla dorosłych. Jest to 16-kanałowe urządzenie z odbiornikiem w kanale z aktywną redukcją szumów, łączną żywotnością baterii do 80 godzin w przypadku etui ładującego oraz technologią Bluetooth do rozmów, oglądania telewizji i słuchania muzyki. Po dostawie sparujesz Panda Quantum z aplikacją Panda, przeprowadzisz douszny test słuchu za pomocą samego urządzenia, a aplikacja automatycznie zaprogramuje wzmocnienie i charakterystykę częstotliwościową aparatów słuchowych, aby dopasować je do audiogramu, podobnie jak audiolog robi to podczas przymiarki klinicznej. Urządzenie objęte jest 5-letnią gwarancją i 45-dniowym okresem zwrotu. Więcej o Panda Quantum.

Praktyczne zastrzeżenie: aparaty słuchowe OTC w Stanach Zjednoczonych są zatwierdzone dla dorosłych z postrzeganym ubytkiem słuchu od łagodnego do umiarkowanego. Osoby, które przeżyły cisplatynę i doznały poważnego lub głębokiego ubytku słuchu lub niedawno wystąpiły nagłe zmiany słuchu, w dalszym ciągu największe korzyści odnoszą z oceny klinicznej i dopasowania przeprowadzonego przez licencjonowanego audiologa.

Ograniczenia tego badania

Przegląd systematyczny jest tak mocny, jak badania, które zawiera. Autorzy zauważają, że większość uwzględnionych dowodów ma charakter przedkliniczny, a badania na ludziach różniły się pod względem projektu, dawki, sposobu podawania i pomiaru wyniku. Ta heterogeniczność utrudnia porównanie wielkości efektu dla różnych związków, a ekstrapolacja u dzieci jest jeszcze trudniejsza, ponieważ niektóre dane dotyczące ludzi pochodzą z populacji dorosłych.

W przeglądzie podkreślono również niepewność co do farmakokinetyki w ślimaku: ile leku faktycznie dociera do komórek rzęsatych po wstrzyknięciu do ucha środkowego, jak długo tam pozostaje i jak ta ekspozycja ma się do tego, co jest potrzebne do ochrony. Dopóki na te pytania nie znajdzie się odpowiedź w oparciu o spójną metodologię kliniczną, porównania pomiędzy lokalnymi lekami będą niepewne.

Gdzie to nas opuszcza

Ogólnoustrojowo podawany tiosiarczan sodu jest obecnie najlepiej wspieraną opcją farmakologiczną w zapobieganiu ubytkowi słuchu wywołanemu cisplatyną u dzieci, a dostępne lokalnie leki alternatywne nie są w stanie go zastąpić. W przypadku osób, które już cierpią na ubytek słuchu związany z leczeniem, następnym krokiem nie jest podanie kolejnego leku zapobiegawczego, ale uważna kontrola audiologiczna i, w stosownych przypadkach, dobrze dopasowane wzmocnienie, które przywraca klarowność wysokich częstotliwości, w których występuje większość uszkodzeń.

Masroor A, Streefkerk N, Van Grotel M, Geller JI, Ansari M, Bouffet E, Bleyer A, Fresneau B, Sullivan M, Knight K, Kogner P, Maibach R, O'Neill AF, Papadakis V, Rajput KM, Brock PR, Veal GJ, Hoetink AE, Huitema ADR, van den Heuvel-Eibrink MM. Lokalne zastosowanie związków otoprotekcyjnych innych niż tiosiarczan sodu w celu zapobiegania utracie słuchu wywołanej cisplatyną: przegląd systematyczny. Dostawa leków. 2026;33(1):2665892. Źródło: PubMed. https://doi.org/10.1080/10717544.2026.2665892